Metotrexat și deficiențe de vitamine

Metotrexatul (adesea abreviat MTX) este un medicament utilizat în mod obișnuit pentru a trata afecțiuni precum artrita reumatoidă (AR), artrita idiopatică juvenilă (AIJ), psoriazisul și anumite tipuri de cancer.
Acționează prin inhibarea enzimei dihidrofolat reductază, care interferează cu metabolismul folatului. Deși eficient, acest mecanism poate duce la deficiențe în mai multe vitamine, în special cele din familia vitaminelor B și vitamina D. Aceste deficiențe apar din cauza interferenței directe (de ex, depleție de folat), de malabsorbție cauzată de efectele secundare gastrointestinale sau de interacțiuni cu proprietățile antifolate ale medicamentului.
Mai jos este prezentat un rezumat al principalelor deficiențe vitaminice asociate cu utilizarea metotrexatului, pe baza studiilor clinice și a ghidurilor experților.
Rețineți că, deși suplimentarea cu acid folic este standard pentru a contracara problemele legate de folat, alte deficiențe pot necesita monitorizare și suplimentarea specifică sub supraveghere medicală.

Deficiențe comune de vitamine legate de metotrexat

Vitamina	De ce apare	Riscuri/simptome asociate	Note de gestiune
Folat (vitamina B9)	Metotrexatul blochează direct metabolismul folatului, ducând la epuizarea rapidă. Aceasta este cea mai bine stabilită deficiență.	Anemie megaloblastică, oboseală, răni bucale, tulburări gastrointestinale, enzime hepatice crescute și risc crescut de infecție.	Suplimentarea de rutină cu acid folic (folat sintetic) (de exemplu, 1-5 mg săptămânal, nu în ziua dozării MTX) este recomandată pacienților fără cancer pentru a reduce efectele secundare fără a reduce eficacitatea. Sursele alimentare includ frunzele verzi.
Vitamina B12 (cobalamină)	MTX poate afecta absorbția gastrointestinală (prin enteropatie non-celiacă), iar suplimentarea cu folat poate masca problemele legate de B12. Riscul este mai mare la adulții în vârstă, la cei cu comorbidități ale AR (de exemplu, anemie pernicioasă) sau la utilizarea concomitentă de medicamente precum inhibitorii pompei de protoni.	Hiperhomocisteinemie (homocisteină crescută în sânge, un marker al deficitului funcțional de B12), anemie, simptome neurologice (de exemplu, amorțeală, probleme cognitive) și risc cardiovascular crescut. Aceasta poate exacerba toxicitatea MTX, cum ar fi pancitopenia.	Monitorizați periodic nivelurile de B12 și homocisteină, în special la pacienții cu AR care iau MTX. Suplimentarea (de exemplu, injecții cu B12 sau doze orale) dacă este deficitară. Nu se suplimentează de rutină, cu excepția cazului în care s-a testat scăzută.
Vitamina D	Chimioterapia cu MTX sau utilizarea pe termen lung este legată de reducerea nivelului de 25(OH)D, posibil din cauza leziunilor intestinale, a inflamației sau a alterării metabolismului. Frecventă la pacienții cu AIJ și cancer.	Pierdere osoasă, tulburări de creștere la copii, slăbiciune musculară, înrăutățirea simptomelor AR și creșterea riscului de fractură.	Suplimentarea (de exemplu, calcitriol sau vitamina D3) poate preveni pierderea osoasă indusă de MTX. Monitorizați nivelurile; sursele includ lumina soarelui, peștele gras sau alimentele îmbogățite. MTX este un factor de risc semnificativ în JIA pediatrică.
Vitamina B2 (riboflavină)	Unele dovezi sugerează că MTX interferează cu absorbția B2, deși este mai puțin studiat.	Oboseala, problemele de piele sau anemia pot agrava alte deficiențe de vitamine B.	Date limitate; monitorizați dacă apar simptome. Surse alimentare: lactate, ouă, migdale. Suplimentarea nu este standard.

Considerații cheie

• Monitorizare: Se recomandă analize de sânge regulate pentru folat, B12, homocisteină și vitamina D, în special pentru utilizatorii pe termen lung sau cei cu factori de risc, cum ar fi vârsta peste 65 de ani, boli renale sau probleme gastrointestinale. Deficiențele netratate pot agrava efectele secundare ale MTX, inclusiv anemia severă sau toxicitatea.
• Atenționări privind suplimentarea: Pentru pacienții cu cancer, dozele mari de acid folic pot interfera cu eficacitatea MTX; consultați medicul oncolog. Evitați vitaminele din complexul B în zilele în care luați MTX pentru a preveni potențiale interacțiuni. Consultați întotdeauna medicul înainte de a lua suplimente pentru a evita suprasuplimentarea.
• Sfaturi dietetice: Acordați prioritate alimentelor bogate în nutrienți (de exemplu, spanac pentru acid folic, somon pentru B12 și D), cu excepția cazului în care afecțiunea dumneavoastră impune restricții.
• Populații speciale: Copiii care iau MTX pentru AIJ prezintă un risc mai mare de deficit de vitamina D. Adulții în vârstă cu AR pot necesita screening B12 din cauza hiperhomocisteinemiei.

Aceste informații au scop educativ și nu înlocuiesc sfatul unui medic profesionist.
Dacă luați metotrexat, discutați cu furnizorul dvs. de asistență medicală despre screeningul personalizat și suplimentarea pentru a aborda orice deficiențe.

Mai jos este prezentat un ghid cuprinzător, bazat pe dovezi, privind suplimentarea cu acid folic la pacienții care iau metotrexat (MTX). Acesta acoperă dozarea, calendarul, formulările, dovezile, excepțiile și sfaturile practice pentru pacienții care nu suferă de cancer (de exemplu, poliartrită reumatoidă, psoriazis) și pacienții cu cancer.

1. De ce acidul folic este utilizat cu metotrexat

• MTX este un antagonist al folatului → inhibă dihidrofolat reductaza (DHFR) → epuizează folatul intracelular.
• Acidul folic (sintetic) sau acidul folinic (leucovorin) ocolește acest bloc.
• Obiectiv: Reducerea toxicității MTX (mucozită, tulburări gastrointestinale, citopenii, hepatotoxicitate) fără reducerea eficacității antiinflamatorii sau anticanceroase.

2. Regimente standard cu acid folic (pacienți necanceroși)

Regim	Doză	Timing	Dovezi / Note
Doză scăzută zilnică	1 mg pe zi	În fiecare zi, cu excepția zilei MTX	Cel mai frecvent în AR/psoriazis. Reduce efectele secundare cu ~70-80%.
Doză săptămânală mare	5 mg o dată pe săptămână	24-48 h DUPĂ doza de MTX	Preferată în Regatul Unit/Europa. Aceeași eficacitate ca și cea zilnică. Evită ziua MTX pentru a minimiza interferențele.
Split săptămânal	5 mg împărțit în 2,5 mg în 2 zile	de exemplu, miercuri + duminică dacă MTX marți	Util în cazul tulburărilor gastrointestinale cu o singură doză de 5 mg.

Majoritatea ghidurilor recomandă 5-10 mg/săptămână în total (ACR, EULAR, BSR).

3. Calendarul în raport cu doza de MTX

Programul MTX	Sincronizarea acidului folic
MTX oral săptămânal (de exemplu, vineri)	5 mg duminică (sau 1 mg pe zi, cu excepția zilei de vineri)
MTX săptămânal subcutanat	La fel ca mai sus
Doză zilnică redusă de MTX (rar, de exemplu, leucemie)	Acid folinic (leucovorin) preferat

Regula de bază:

Nu luați niciodată acid folic în aceeași zi cu MTX (în special MTX oral) → poate reduce ușor eficacitatea în AR (controversat, dar evitat în practică).

4. Formulări

Forma	Avantaje	Contra	Cel mai bun pentru
Acid folic (comprimate)	Ieftin, disponibil pe scară largă, stabil	Necesită conversia la forma activă (unii pacienți au mutații MTHFR)	Utilizare generală
L-metilfolat (Deplin, etc.)	Bypasses probleme MTHFR	Costos, date limitate cu MTX	Cazuri rare de răspuns slab
Acid folinic (leucovorin)	Forma activă, ocolește DHFR	Foarte costisitoare, IV/oral	Pacienți cu cancer, salvare cu doze mari de MTX

Acidul folinic NU este de rutină pentru MTX săptămânal în doze mici în AR.

5. Populații speciale

Grup	Recomandare
Sarcina / Planificarea sarcinii	Opriți MTX imediat. Utilizați 5 mg acid folic zilnic înainte de concepție și în timpul sarcinii (risc de teratogenitate).
Vârstnici	Utilizați 1 mg zilnic sau 5 mg săptămânal → risc mai mare de efecte secundare gastrointestinale/liberale.
Renal impairment (CrCl <60)	Reduceți doza de acid folic (de ex., 1-2,5 mg/săptămână) → MTX se acumulează.
Alcoolicii / Malabsorbția	Verificați folatul seric; pot fi necesare doze mai mari sau parenterale.

6. Pacienți cu cancer (MTX cu doză mare)

Scenariu	Suplimentarea
Doză mare de MTX IV (> 500 mg/m²)	Leucovorin rescue (not folic acid): 10–15 mg/m² q6h until MTX <0.1 µmol/L
MTX oral în doze mici (de exemplu, întreținere ALL)	Acidul folic 1 mg pe zi (cu excepția zilei MTX) este sigur
MTX intratecal	Nu este necesar acid folic de rutină

Acidul folic poate reduce eficacitatea MTX în doze mari în cancer → se utilizează numai leucovorin de salvare.

7. Monitorizare și siguranță

Test	Frecvența	Note
CBC	Lunar × 3, apoi q3 luni	Atenție la anemia macrocitică
Enzime hepatice (ALT/AST)	La fel ca CBC	Acidul folic reduce transaminita
Folat seric	Numai dacă există simptome sau lipsa răspunsului	De obicei >20 nmol/L cu suplimentarea
Homocisteină	Facultativ (dacă se bifează și B12)	Ridicată în cazul deficitului funcțional de folat

Nu este nevoie să opriți acidul folic dacă analizele sunt normale.

8. Sfaturi practice pentru pacienți

1. Luați acid folic cu alimente → reduce greața.
2. Utilizați un organizator de pilule → evitați administrarea în ziua MTX.
3. Tabletele generice de 1 mg sunt bune (împărțiți 5 mg dacă este necesar).
4. NU luați multivitamine cu >0,4 mg acid folic în ziua MTX.
5. Dacă uitați: Luați doza uitată imediat ce vă amintiți, cu excepția cazului în care este ziua MTX.

9. Instantanee de dovezi

Studiu	Găsirea
Shea și colab. (2013, Arthritis Rheum)	5 mg acid folic săptămânal = 79% reducere a întreruperii MTX din cauza toxicității
Dervieux et al. (2006)	Zilnic 1 mg = săptămânal 5 mg în eficacitate
Whittle et al. (Cochrane 2013)	Acidul folic/folinic reduce toxicitatea GI, hepatică și hematologică

Concluzie: Regimul recomandat (AR/Psoriazis)

5 mg acid folic o dată pe săptămână, 24-48 ore DUPĂ doza de MTX
(sau 1 mg pe zi, sărind peste ziua MTX)

Confirmați întotdeauna cu reumatologul sau farmacistul dumneavoastră.
Nu ajustați niciodată singuri regimurile de MTX pentru cancer.

Citiți metotrexat și acid folic Ghidul pacientului