Metotrexato y deficiencias vitamínicas

El metotrexato (a menudo abreviado como MTX) es un medicamento utilizado habitualmente para tratar afecciones como la artritis reumatoide (AR), la artritis idiopática juvenil (AIJ), la psoriasis y ciertos tipos de cáncer.
Actúa inhibiendo la enzima dihidrofolato reductasa, que interfiere en el metabolismo del folato. Aunque es eficaz, este mecanismo puede provocar deficiencias de varias vitaminas, en particular las de la familia de las vitaminas B y la vitamina D. Estas deficiencias se producen por interferencia directa (p. ej, Depleción de folato), malabsorción causada por efectos secundarios gastrointestinales o interacciones con las propiedades antifolato del fármaco.
A continuación se presenta un resumen de las principales deficiencias vitamínicas asociadas al uso de metotrexato, basado en estudios clínicos y directrices de expertos.
Téngase en cuenta que, si bien la suplementación con ácido fólico es estándar para contrarrestar los problemas relacionados con el folato, otras deficiencias pueden requerir un seguimiento y una suplementación específica bajo supervisión médica.

Deficiencias vitamínicas comunes relacionadas con el metotrexato

Vitamina	Por qué se produce	Riesgos/síntomas asociados	Notas de gestión
Folato (Vitamina B9)	El metotrexato bloquea directamente el metabolismo del folato, provocando una rápida depleción. Esta es la deficiencia mejor establecida.	Anemia megaloblástica, fatiga, úlceras bucales, molestias gastrointestinales, elevación de las enzimas hepáticas y aumento del riesgo de infección.	Se recomienda la administración sistemática de suplementos de ácido fólico (folato sintético) (p. ej., 1-5 mg semanales, no el día de la dosis de MTX) a los pacientes no oncológicos para reducir los efectos secundarios sin disminuir la eficacia. Las fuentes alimentarias incluyen las verduras de hoja verde.
Vitamina B12 (cobalamina)	El MTX puede afectar a la absorción gastrointestinal (a través de la enteropatía no celíaca), y los suplementos de folato pueden enmascarar los problemas de B12. El riesgo es mayor en los adultos de más edad, los que padecen comorbilidades de AR (por ejemplo, anemia perniciosa) o el uso simultáneo de fármacos como los inhibidores de la bomba de protones.	Hiperhomocisteinemia (elevación de la homocisteína en sangre, un marcador de deficiencia funcional de B12), anemia, síntomas neurológicos (por ejemplo, entumecimiento, problemas cognitivos) y aumento del riesgo cardiovascular. Puede exacerbar la toxicidad del MTX, como la pancitopenia.	Controlar periódicamente los niveles de B12 y homocisteína, especialmente en pacientes con AR que reciben MTX. Administración de suplementos (p. ej., inyecciones de B12 o dosis orales) en caso de deficiencia. No suplementar de forma rutinaria a menos que se compruebe un nivel bajo.
Vitamina D	La quimioterapia con MTX o su uso a largo plazo se relaciona con niveles reducidos de 25(OH)D, posiblemente debido a daño intestinal, inflamación o metabolismo alterado. Frecuente en pacientes con AIJ y cáncer.	Pérdida ósea, trastornos del crecimiento en niños, debilidad muscular, empeoramiento de los síntomas de la AR y aumento del riesgo de fracturas.	La administración de suplementos (por ejemplo, calcitriol o vitamina D3) puede prevenir la pérdida ósea inducida por MTX. Controlar los niveles; las fuentes incluyen la luz solar, los pescados grasos o los alimentos enriquecidos. El MTX es un factor de riesgo significativo en la AIJ pediátrica.
Vitamina B2 (riboflavina)	Algunas pruebas sugieren que el MTX interfiere en la absorción de B2, aunque está menos estudiado.	La fatiga, los problemas cutáneos o la anemia pueden agravar otras carencias de vitamina B.	Datos limitados; vigilar si aparecen síntomas. Fuentes alimentarias: lácteos, huevos, almendras. La suplementación no es estándar.

Consideraciones clave

• Control: Se recomiendan análisis de sangre regulares para folato, B12, homocisteína y vitamina D, especialmente para los usuarios a largo plazo o aquellos con factores de riesgo como edad superior a 65 años, enfermedad renal o problemas gastrointestinales. Las deficiencias no tratadas pueden agravar los efectos secundarios del MTX, incluida la anemia grave o la toxicidad.
• Precauciones de suplementación: En pacientes con cáncer, dosis altas de ácido fólico pueden interferir con la eficacia del MTX; consulte a su oncólogo. Evite las vitaminas del complejo B los días que tome MTX para evitar posibles interacciones. Consulte siempre a su médico antes de tomar suplementos para evitar una suplementación excesiva.
• Consejos dietéticos: Dé prioridad a los alimentos ricos en nutrientes (por ejemplo, las espinacas para el folato, el salmón para la B12 y la D) a menos que estén restringidos por su enfermedad.
• Poblaciones especiales: Los niños que reciben MTX para la AIJ tienen mayor riesgo de deficiencia de vitamina D. Los adultos mayores con AR pueden necesitar un cribado de B12 debido a la hiperhomocisteinemia.

Esta información tiene fines educativos y no sustituye el asesoramiento médico profesional.
Si está tomando metotrexato, hable con su proveedor de atención sanitaria sobre la detección personalizada y la administración de suplementos para tratar cualquier deficiencia.

A continuación se ofrece una guía completa y basada en pruebas sobre la administración de suplementos de ácido fólico a pacientes que toman metotrexato (MTX). Abarca la dosificación, el calendario, las formulaciones, las pruebas, las excepciones y consejos prácticos para pacientes con cáncer y sin cáncer (por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis).

1. Por qué se utiliza el ácido fólico con el metotrexato

• El MTX es un antagonista del folato → inhibe la dihidrofolato reductasa (DHFR) → agota el folato intracelular.
• El ácido fólico (sintético) o el ácido folínico (leucovorina) evita este bloqueo.
• Objetivo: Reducir la toxicidad del MTX (mucositis, trastornos GI, citopenias, hepatotoxicidad) sin reducir la eficacia antiinflamatoria o anticancerígena.

2. Regímenes estándar de ácido fólico (pacientes sin cáncer)

Régimen	Dosis	Cronometraje	Pruebas / Notas
Dosis baja diaria	1 mg al día	Todos los días excepto el día de MTX	Más común en AR/psoriasis. Reduce los efectos secundarios en un ~70-80%.
Dosis altas semanales	5 mg una vez a la semana	24-48 h DESPUÉS de la dosis de MTX	Preferido en el Reino Unido/Europa. Misma eficacia que a diario. Evita el día de MTX para minimizar las interferencias.
Reparto semanal	5 mg divididos en 2,5 mg en 2 días	p. ej., miércoles + domingo si MTX el martes	Útil en caso de malestar gastrointestinal con una dosis única de 5 mg.

La mayoría de las directrices recomiendan un total de 5-10 mg/semana (ACR, EULAR, BSR).

3. Momento en relación con la dosis de MTX

Programa MTX	Calendario del ácido fólico
MTX oral semanal (por ejemplo, los viernes)	5 mg el domingo (o 1 mg al día excepto el viernes)
MTX subcutáneo semanal	Igual que arriba
MTX diario a dosis bajas (poco frecuente, por ejemplo, leucemia)	Ácido folínico (leucovorina) preferentemente

Regla de oro:

Nunca tome ácido fólico el mismo día que MTX (especialmente MTX oral) → puede reducir ligeramente la eficacia en AR (controvertido, pero se evita en la práctica).

4. Formulaciones

Formulario	Pros	Contras	Lo mejor para
Ácido fólico (comprimidos)	Barato, ampliamente disponible, estable	Requiere conversión a la forma activa (algunos pacientes tienen mutaciones en la MTHFR)	Uso general
L-metilfolato (Deplin, etc.)	Evita los problemas de MTHFR	Caro, datos limitados con MTX	Casos raros de mala respuesta
Ácido folínico (leucovorina)	Forma activa, evita la DHFR	Muy caro, IV/oral	Pacientes con cáncer, rescate con altas dosis de MTX

El ácido folínico NO es rutinario para dosis bajas semanales de MTX en AR.

5. Poblaciones especiales

Grupo	Recomendación
Embarazo / Planificación del embarazo	Suspender MTX inmediatamente. Use 5 mg de ácido fólico al día antes de la concepción y durante el embarazo (riesgo de teratogenicidad).
Mayores	Utilizar 1 mg al día o 5 mg semanales → mayor riesgo de efectos secundarios gastrointestinales/hepáticos.
Renal impairment (CrCl <60)	Reducir la dosis de ácido fólico (por ejemplo, 1-2,5 mg/semana) → MTX se acumula.
Alcohólicos / Malabsorción	Comprobar el folato sérico; puede necesitar dosis más altas o parenteral.

6. Pacientes con cáncer (dosis altas de MTX)

Escenario	Suplementos
Dosis altas de MTX IV (>500 mg/m²)	Leucovorin rescue (not folic acid): 10–15 mg/m² q6h until MTX <0.1 µmol/L
MTX oral a dosis bajas (por ejemplo, LLA de mantenimiento)	El ácido fólico 1 mg al día (excepto el día de MTX) es seguro
MTX intratecal	No se necesita ácido fólico de rutina

El ácido fólico puede reducir la eficacia del MTX a dosis altas en el cáncer → sólo se utiliza el rescate con leucovorina.

7. Control y seguridad

Prueba	Frecuencia	Notas
CBC	Mensual × 3, luego q3 meses	Vigilar la anemia macrocítica
Enzimas hepáticas (ALT/AST)	Igual que CBC	El ácido fólico reduce la transaminitis
Folato sérico	Sólo si los síntomas o la falta de respuesta	Generalmente >20 nmol/L con suplementos
Homocisteína	Opcional (si también se ha marcado B12)	Elevado si hay deficiencia funcional de folato

No es necesario suspender el ácido fólico si los análisis son normales.

8. Consejos prácticos para pacientes

1. Tomar ácido fólico con alimentos → reduce las náuseas.
2. Utilizar un organizador de pastillas → evitar tomar el día de MTX.
3. Los comprimidos genéricos de 1 mg están bien (dividirlos en 5 mg si es necesario).
4. NO tomar multivitaminas con >0,4 mg de ácido fólico el día de MTX.
5. Si se olvida: Tome la dosis olvidada tan pronto como se acuerde, a menos que sea el día de MTX.

9. Resumen de las pruebas

Estudiar	Encontrar
Shea et al. (2013, Arthritis Rheum)	5 mg de ácido fólico semanales = 79% de reducción en la interrupción de MTX debido a toxicidad
Dervieux et al. (2006)	1 mg diario = 5 mg semanales en eficacia
Whittle et al. (Cochrane 2013)	El ácido fólico/folínico reduce la toxicidad GI, hepática y hematológica

Conclusión: Régimen recomendado (AR/Psoriasis)

5 mg de ácido fólico una vez a la semana, 24-48 horas DESPUÉS de la dosis de MTX
(o 1 mg al día, saltándose el día de MTX)

Confírmelo siempre con su reumatólogo o farmacéutico.
Nunca autoajuste los regímenes de MTX relacionados con el cáncer.

Lea el folleto para pacientes sobre metotrexato y ácido fólico