Terapia prometedora en la enfermedad de Alzheimer

Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como el acetato, el propionato y el butirato, se perfilan como prometedores agentes terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer (EA).
Los ácidos grasos de cadena corta son producidos por la fermentación de fibras alimentarias en la microbiota intestinal.
Estos AGCC desempeñan un papel complejo en la enfermedad de Alzheimer (EA) a través del eje microbiota-intestino-cerebro.
Los pacientes con EA presentan disbiosis intestinal con una reducción de las bacterias productoras de AGCC (por ejemplo, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp.), lo que conduce a una alteración de los niveles circulantes de AGCC -típicamente elevados de acetato y valerato pero reducidos de butirato- que se correlacionan con la deposición de amiloide-β (Aβ), la patología tau, la neuroinflamación y el deterioro cognitivo.
Los AGCC modulan la progresión de la EA al influir en la activación microglial, la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) y la plasticidad sináptica, aunque los efectos pueden ser beneficiosos (por ejemplo, antiinflamatorios) o perjudiciales (por ejemplo, alteración de la fagocitosis de Aβ) en función de la concentración, el estadio de la enfermedad y el contexto.Estudios recientes de 2024-2025 hacen hincapié en la vía AGCC-microglía como diana terapéutica, con pruebas preclínicas que apoyan la modulación del microbioma para restaurar la homeostasis de los AGCC y ralentizar la neurodegeneración.

Mecanismos clave
Los AGCC ejercen un doble efecto en la EA a través de vías epigenéticas, de señalización y metabólicas, principalmente sobre la microglía, las células inmunitarias residentes en el cerebro que provocan la neuroinflamación y la patología Aβ/tau.

• Regulación epigenética:
  El butirato y el propionato inhiben las histonas deacetilasas (HDAC), promoviendo la hiperacetilación (por ejemplo, H3K9, H3K18) que suprime la translocación de NF-κB y los genes proinflamatorios (IL-1β, TNF-α, COX-2), cambiando la microglía de fenotipos M1 (proinflamatorios) a M2 (antiinflamatorios).
  En ratones APP/PS1, la administración oral de acetato durante 4 semanas aumentó la GPR41 en la microglía BV-2 estimulada por Aβ, inhibiendo las vías relacionadas con la HDAC y reduciendo los marcadores inflamatorios.
  El butirato sódico indujo la hiperacetilación en los sitios H3K9 y H3K18 en la microglía BV-2 estimulada por LPS. En modelos de ratón con EA, el butirato sódico mejora el deterioro de la plasticidad sináptica inhibiendo la neuroinflamación a través de la inhibición de HDAC.
• Señalización mediada por receptores: Los AGCC se unen a los receptores acoplados a proteínas G (FFAR2/3, GPR109A) en la microglía, inhibiendo las vías TLR4/NF-κB y ERK/JNK, reduciendo la producción de ROS/NO y potenciando la fagocitosis o la autofagia para la eliminación de Aβ. Más del 60% de la expresión de FFAR3 en el hipocampo coincide con la microglía activada. En ratones APP/PS1, el acetato aumentó la GPR41 en la microglía BV-2, inhibiendo la fosforilación de NF-κB p65, ERK y JNK, y reduciendo los niveles de COX-2 e IL-1β. El butirato redujo los niveles de CD11b y COX-2 inducidos por Aβ en la microglía BV-2 e inhibió la fosforilación de NF-κB p65. El knockout de GPR41/43 aceleró el declive cognitivo y deterioró la neurogénesis hipocampal en ratones 5×FAD, pero la ingesta de SCFAs revirtió esta situación al aumentar los genes defensivos (por ejemplo, B2m, Fgl2, H2-K1) y las vías de presentación de antígenos.
• Reprogramación metabólica: Los AGCC restauran el flujo del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y la función mitocondrial en la microglía, equilibrando la energía y frenando la activación del inflamasoma (NLRP3), que agrava la pérdida sináptica en la EA.
  El 13C-acetato derivado de los intestinos puede llegar al cerebro y ser metabolizado por la microglía en intermediarios del ciclo TCA (por ejemplo, citrato, α-cetoglutarato, fumarato, malato, succinato), restaurando así la disfunción mitocondrial observada en ratones libres de gérmenes. En ratones 5×FAD, el acetato inhibió la fagocitosis induciendo la expresión de citoquinas, exacerbando la carga de Aβ, y aumentó la actividad mitocondrial, la producción de ROS, la fosforilación oxidativa y el potencial de membrana en la microglía fagocitadora de Aβ. El acetato mejoró el flujo del ciclo TCA estimulando el metabolismo de CoA de cadena corta y aumentando los niveles de acetil-CoA, reduciendo la reactividad microglial. El butirato revirtió la pérdida de capacidad oxidativa mitocondrial inducida por la depleción de FXN a través de GPR109A, estimulando la vía itaconato-Nrf2-GSH y reduciendo ROS.
• Efectos indirectos a través del eje intestino-cerebro: Los AGCC circulantes influyen en la inmunidad periférica (por ejemplo, en el equilibrio Treg/Th17) y en la señalización vagal, reduciendo la permeabilidad intestinal y la translocación sistémica de señales inflamatorias al cerebro. El pretratamiento con propionato redujo la infiltración periférica de Th17 y los niveles de IL-17A, disminuyendo la activación microglial en modelos de disfunción cognitiva perioperatoria relevantes para la EA. La inactivación de FFAR2 en células mieloides redujo los genes inflamatorios microgliales.
  Los AGCC promovieron la generación de Treg en el bazo, afectando a la liberación de citoquinas microgliales. En ratones 5×FAD, las vías inmunes periféricas mediaron los efectos de los AGCC en el transcriptoma microglial y la neurogénesis. El acetato elevado puede empeorar la carga de Aβ deteriorando el metabolismo microglial, mientras que el butirato apoya la integridad de la barrera y la expresión de BDNF.
  Los AGCC suprimen las citocinas proinflamatorias (IL-1β, MCP-1, TNF-α) y reducen la fagocitosis de THP-1; el acetato revierte la fosfolipasa C β1/COX-1/COX-2 inducida por LPS y reduce el TNF-α/IL-6 en astrocitos a través de la regulación a la baja de p38 MAPK/NF-κB, aumentando la IL-4 a través de la acetilación de TGF-β1/H3K9;
  El butirato inhibe la COX-2 en la microglía Aβ a través de NF-κB.

Pruebas de estudios preclínicos y clínicos

Los estudios revelan efectos de los AGCC dependientes del contexto, con datos transversales de 2025 que confirman firmas plasmáticas específicas de la EA.
A continuación se presenta un resumen de los principales resultados de 2024-2025:

 

Están apareciendo pruebas en humanos:
Acetato/propionato salival ↑ en la EA, correlacionado con el riesgo periodontal; los AGCC plasmáticos se asocian con la captación cerebral de acetato en el DCL.

Aplicaciones terapéuticas
Los AGCC ofrecen estrategias complementarias para tratar la disbiosis temprana de la EA, y 2025 revisiones abogan por intervenciones de precisión para potenciar los efectos beneficiosos al tiempo que se mitigan riesgos como el deterioro de la fagocitosis.

• Suplementación: El butirato sódico (500-2000 mg/día) o profármacos (por ejemplo, la tributirina) restablecen los niveles, inhiben las HDAC y mejoran la cognición en modelos;
  Los ensayos clínicos exploran la dosificación oral para el DCL (deterioro cognitivo leve).
• Prebióticos/Probióticos: La inulina o los galacto-oligosacáridos (5-10 g/día) enriquecen los productores de AGCC, reduciendo la senescencia microglial y las placas (por ejemplo, 20-30% de inflamación ↓ en modelos envejecidos).
  Cepas como Bifidobacterium breve o Roseburia hominis a través de psicobióticos potencian el butirato, favoreciendo la reparación sináptica.
• FMT y Dieta: Los trasplantes fecales de donantes sanos ↑ AGCC, alivian la neuroinflamación en modelos de EA; las dietas mediterráneas ricas en fibra elevan los niveles circulantes, correlacionándose con una progresión más lenta.
• Nuevos objetivos: Los agonistas FFAR2/3 específicos de la microglía o la administración dirigida al colon (por ejemplo, almidón acilado) optimizan la penetración cerebral; se combinan con terapias anti-Aβ para pacientes con amiloide positivo.

Las dosis son seguras (hasta 4 g/día), pero la variabilidad del microbioma de referencia requiere una personalización multiómica.
Losretos incluyen los efectos duales y el cruce de la barrera hematoencefálica;
Ensayos en curso en 2025 (por ejemplo, ECA prebióticos en DCL) para validar ganancias cognitivas del 15-25%.
Los AGCC tienen un potencial transformador para la prevención de la EA, tendiendo un puente entre la modulación intestinal y la neuroprotección.

Fuente Grok X AI
Leer Disbiosis intestinal en la enfermedad de Alzheimer