Enfermedades, El microbioma intestinal
Disbiosis intestinal en la enfermedad de Alzheimer
La disbiosis intestinal, caracterizada por una disminución de la diversidad microbiana y un desequilibrio en la composición bacteriana, es un rasgo distintivo de la enfermedad de Alzheimer (EA).
La EA suele aparecer en fases prodrómicas como el deterioro cognitivo leve (DCL) y contribuye a la patogénesis a través del eje microbiota-intestino-cerebro.
Los pacientes con EA muestran reducciones consistentes en taxones productores de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y enriquecimientos en géneros proinflamatorios, correlacionándose con placas de amiloide-β (Aβ), hiperfosforilación de tau, neuroinflamación y métricas cognitivas (por ejemplo, puntuaciones MMSE).
2024-2025 metaanálisis y cohortes revelan variaciones geográficas y específicas de la etapa, con disbiosis impulsando "intestino permeable", desregulación de metabolitos y activación inmune que exacerban la permeabilidad de la BBB (barrera hematoencefálica) y el cebado microglial.
Esto apoya la hipótesis de que el intestino es lo primero, según la cual la disbiosis precede y amplifica la progresión de la EA, ofreciendo objetivos para intervenciones tempranas basadas en el microbioma. Alteraciones microbianas en la EA
Los meta-análisis indican reducciones inconsistentes de la α-diversidad (significativas en EA pero no siempre en DCL), con cambios en la β-diversidad que reflejan cambios composicionales.
Los patrones clave implican una disminución de los antiinflamatorios/productores de AGCC y un aumento de los patógenos oportunistas, con niveles fecales de AGCC (por ejemplo, butirato) a menudo reducidos en un 20-40%.
La EA suele aparecer en fases prodrómicas como el deterioro cognitivo leve (DCL) y contribuye a la patogénesis a través del eje microbiota-intestino-cerebro.
Los pacientes con EA muestran reducciones consistentes en taxones productores de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y enriquecimientos en géneros proinflamatorios, correlacionándose con placas de amiloide-β (Aβ), hiperfosforilación de tau, neuroinflamación y métricas cognitivas (por ejemplo, puntuaciones MMSE).
2024-2025 metaanálisis y cohortes revelan variaciones geográficas y específicas de la etapa, con disbiosis impulsando "intestino permeable", desregulación de metabolitos y activación inmune que exacerban la permeabilidad de la BBB (barrera hematoencefálica) y el cebado microglial.
Esto apoya la hipótesis de que el intestino es lo primero, según la cual la disbiosis precede y amplifica la progresión de la EA, ofreciendo objetivos para intervenciones tempranas basadas en el microbioma. Alteraciones microbianas en la EA
Los meta-análisis indican reducciones inconsistentes de la α-diversidad (significativas en EA pero no siempre en DCL), con cambios en la β-diversidad que reflejan cambios composicionales.
Los patrones clave implican una disminución de los antiinflamatorios/productores de AGCC y un aumento de los patógenos oportunistas, con niveles fecales de AGCC (por ejemplo, butirato) a menudo reducidos en un 20-40%.
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Patrón
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Cambios en los taxones clave
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Correlaciones y pruebas
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Diversidad reducida y agotamiento beneficioso
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↓ α-diversidad (índices de Shannon/Simpson en AD); ↓ Firmicutes, Blautia, Roseburia, Faecalibacterium prausnitzii, Lachnospiraceae, Rikenellaceae, Clostridiaceae; ↓ Coprococcus comes, Odoribacter splanchnicus, Roseburia intestinalis (descenso monotónico con la gravedad de CDR/GDS-FAST).
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SCFA más bajos; se asocia con PET amiloide (rho=0,35-0,59), GFAP/NFL (rho=0,45-0,59), deterioro cognitivo (MMSE ↓) y NPS/depresión; observado en metaanálisis (n=805) y cohorte española (n=97).
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Enriquecimiento proinflamatorio
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↑ Proteobacterias, Bacteroides, Alistipes, Phascolarctobacterium, Escherichia/Shigella, Acidobacteriota; ↑ Bifidobacterium (mixto, dependiente del estadio); ↑ Porphyromonas gingivalis, Helicobacter pylori.
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Aumento de la permeabilidad/inflamación (calprotectina fecal ↑, LPS ↑); vínculos con patología Aβ/tau, activación microglial; ↑ Bacteroides/Alistipes específicos de EE.UU. frente a ↓ en China; gradiente en EA > DCL.
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Otros turnos
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Proporción variable Bacteroidetes/Firmicutes; ↓ Acidaminococcaceae, Ruminiclostridium; heterogeneidad geográfica (por ejemplo, ↑ Phascolarctobacterium en MCI).
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Altera el equilibrio Th17/Treg; se correlaciona con APOE ε4, IMC y síntomas GI; sin sig β-diversidad en algunas cohortes.
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Mecanismos clave:
La disbiosis alimenta la EA a través de la señalización bidireccional intestino-cerebro, creando un círculo vicioso de inflamación y neurodegeneración.
- Alteración de la barrera intestinal y endotoxemia: La reducción de los productores de AGCC deteriora las uniones estrechas (ZO-1/ocludina ↓), adelgazando el moco y permitiendo la translocación de LPS/TMAO de Gram-negativos (por ejemplo, Bacteroides, Escherichia). El LPS activa TLR4/NF-κB/NLRP3 en periferia y microglía, elevando IL-1β/TNF-α/IL-6, comprometiendo la BBB y sembrando la agregación de Aβ. Los amiloides bacterianos propagan el Aβ del huésped, amplificando las placas.
- Disregulación de metabolitos: ↓ Los AGCC (butirato/propionato) de la Roseburia/Faecalibacterium deplecionada fallan en la inhibición de HDAC y la promoción de Treg, sosteniendo la microglía M1 y la pérdida sináptica. ↑ TMAO (del metabolismo de la colina) aumenta la producción de BACE1/Aβ y la inflamación vascular; los ácidos biliares alteran la homeostasis del colesterol de la BBB, alimentando la tauopatía.
- Cascada inmunitaria y neuroinflamatoria: Los taxones proinflamatorios sesgan Th17/Treg (↓ IL-10, ↑ IL-17), promoviendo la infiltración de monocitos y la reactividad A1 astrocítica. Los aferentes vagales transmiten señales, cebando a la microglía a través de MyD88/TRIF y reduciendo el BDNF/serotonina, vinculándose a la atrofia del hipocampo.
- Propagación de patologías: La disbiosis inicia el mal plegamiento de Aβ/tau en el SNE, propagándose rostralmente; la cadaverina/poliaminas elevadas interrumpen la señalización, correlacionándose con los estadios de Braak.
Pruebas de estudios preclínicos y clínicos
2024-2025 la investigación pone de relieve la causalidad a través de modelos FMT y multiómica, con cohortes humanas (n>1.000) que confirman los biomarcadores.
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Tipo de estudio/Fuente
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Principales resultados
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Modelo/Población
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Resultados/implicaciones
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Meta-análisis (Alzheimers Dementia, dic 2024)
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Complejo vínculo entre disbiosis y cognición; la reducción de taxones beneficiosos se correlaciona con el deterioro de la función.
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11 estudios (n=805)
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Disbiosis como riesgo modificable; influye en amiloide/inflamación.
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Caracterización de cohortes (PMC, Sep 2025)
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No hay diferencia significativa en la diversidad, pero la producción de AGCC disminuye con la gravedad; Parabacteroides distasonis ↑ con depresión/NPS.
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Ancianos españoles (n=97: HC/MCI/AD)
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Amortiguadores del estilo de vida mediterráneo; taxones como biomarcadores cognitivos.
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Revisión mecanicista (PMC, Jun 2025)
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Disbiosis → intestino permeable/LPS → TLR4/NLRP3 → tormenta de citoquinas/ciclo Aβ; SCFAs/TMAO mediadores clave.
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Modelos de EA/pacientes
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Objetivos de los antiinflamatorios; el TFM revierte en ratones 5xFAD.
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Metaanálisis (Envejecimiento, 2024)
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↓ Firmicutes/Lachnospiraceae en el espectro AD; ↑ Proteobacteria/Phascolarctobacterium; gradientes geográficos.
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China/EE.UU. (n=805)
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Específicos del estadio (EA > DCL); factores de confusión como dieta/APOE.
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Revisión narrativa (Front Neuroscience, 2025)
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↑ Bacteroides/Alistipes, ↓ Blautia/Roseburia; LPS/cadaverina impulsan la fuga de la BBB/microglia M1.
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Múltiples modelos
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Los probióticos restauran los AGCC y ralentizan la progresión.
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Implicaciones terapéuticas
La restauración del microbioma resulta prometedora para la EA, y 2025 ensayos hacen hincapié en la intervención temprana en el DCL.
- FMT/Probióticos: Trasplante Fecal (FMT) de donante sano ↑ SCFAs/diversidad, ↓ Aβ/inflamación (ganancias cognitivas tipo UPDRS 15-25% en pilotos); cepas (Bifidobacterium breve, Lactobacillus) vía psicobióticos reducen NPS/depresión.
- Prebióticos/Dieta: La fibra y los polifenoles estimulan la producción de AGCC; las dietas mediterráneas se correlacionan con un declive más lento (MMSE +2-4 puntos).
- AGCC/dirigidos: La suplementación con butirato (1-2 g/día) inhibe HDAC/NF-κB; inhibidores anti-LPS/TMAO en proyecto.
Desafíos:
Heterogeneidad, factores de confusión;
ECA de fase II (2025) personalizar mediante multiómica para una reducción del riesgo del 20-30%.
Fuente Grok X AI
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